KI designer funksjonelle proteiner fra vanlig språk

Fra funksjonsbeskrivelse til protein

Å designe et nytt protein innebærer vanligvis mer enn å beskrive hva man ønsker at det skal gjøre. Målet må ofte oversettes til detaljer om geometri, bindingssteder, struktur eller aminosyresekvens før et beregningsverktøy kan begynne å lete etter kandidater.

Forskerne bak Pinal prøver å flytte dette grensesnittet opp ett nivå. Modellen tar imot en beskrivelse i naturlig språk av den ønskede biologiske funksjonen og genererer kandidater med både proteinstruktur og aminosyresekvens.

Pinal er en grunnmodell med 16 milliarder parametere, trent på 1,7 milliarder syntetisk annoterte par av protein og tekst. Arbeidet ble publisert i Nature 21. oktober.

Fire forskjellige oppgaver ble testet i laboratoriet

Forskerne nøydde seg ikke med å vurdere proteinene gjennom beregnede strukturmål. De tok kandidater videre til eksperimenter for fire forskjellige funksjoner: et fluorescerende protein, et enzym som bryter ned PET, en alkoholdehydrogenase og et metabolsk H-protein.

I alle fire kategoriene observerte forskerne den tiltenkte funksjonen. Begge enzymtypene viste katalytisk aktivitet.

Det er et viktig skille. En modell kan produsere sekvenser som ser plausible ut i en annen modell uten at molekylene nødvendigvis fungerer i et laboratorium. Her finnes det eksperimentell validering av utvalgte design, selv om det ikke betyr at alle forslag Pinal lager vil fungere.

Ett design slo det naturlige proteinet i en testet prosess

Et av forsøkene handlet om H-proteinet i et system med flere enzymer som binder karbondioksid. Forskerne testet et Pinal-designet H-protein uten først å gjennomføre gjentatte runder med eksperimentell optimalisering.

I denne prosessen ga designet 1,7 ganger høyere produkttiter enn det tilsvarende naturlige H-proteinet fra E. coli.

Resultatet gjelder denne konkrete flertrinnsprosessen. Det betyr ikke at Pinal generelt lager proteiner som er 1,7 ganger bedre enn naturlige proteiner, men det viser at et protein generert fra en funksjonsbeskrivelse kan konkurrere med og i dette tilfellet overgå den naturlige varianten på et relevant eksperimentelt mål.

Språk blir et nytt lag i proteinteknologien

Proteinmodeller har allerede gjort det mulig å forutsi strukturer og generere nye molekyler. Pinal forsøker å gjøre selve spesifikasjonen av oppgaven mer tilgjengelig ved å knytte funksjonsspråk direkte til struktur og sekvens.

I beregningstester produserte modellen kandidater med høy predikert foldbarhet, samsvar med funksjonsbeskrivelsen og betydelig sekvensvariasjon. Slike mål er nyttige for å velge hvilke kandidater som skal testes, men er ikke en erstatning for laboratorieforsøk.

Det potensielle skiftet ligger derfor i arbeidsflyten: forskeren kan beskrive funksjonen på et høyere nivå og la modellen utforske mulige molekylære løsninger før kandidater filtreres og testes fysisk.

Åpent verktøy, men ikke hele treningsoppskriften

Forskerne har gjort modellvektene, kode for inferens og evaluering og en nettjeneste tilgjengelig. Hele treningsdatasettet og den komplette treningsprosessen blir derimot ikke offentliggjort.

I Nature-artikkelen begrunner forskerne dette med biosecurity og risikoen for at et komplett treningsoppsett kan gjøre det enklere å tilpasse lignende systemer til sensitive biologiske datasett. De opplyser også at den store strukturelle delen av treningsgrunnlaget kom fra AlphaFold-databasen og ikke inkluderte virale proteomer, og at Pinal ikke ble trent eller utviklet for design av virusproteiner.

Et lovende grensesnitt, ikke en proteinmaskin med fasit

Pinal gjør ikke biologisk design til et spørsmål om å skrive én setning og få et ferdig legemiddel eller industriprotein tilbake. Kandidater må fortsatt prioriteres, produseres og testes, og krav som sikkerhet, stabilitet og ytelse i virkelige systemer forsvinner ikke.

Men studien viser at naturlig språk kan fungere som et høynivågrensesnitt for proteinutforming samtidig som modellen kan levere kandidater som faktisk viser ønsket funksjon i laboratoriet. Det kan gjøre veien fra biologisk idé til testbart molekyl kortere og åpne et større designrom uten at hvert mål først må oversettes manuelt til en detaljert molekylær oppskrift.

Kilder

• Nature – fagfellevurdert studie
• Westlake University – forskerprofil